满足上百亿抗生素耐药需求，谁将扮演关键先生？

在知乎上，有人将抗生素的发明，称之为人类健康史上唯二的质变之一。另一个，是火和熟食的发明。

　　这么说也不夸张。抗生素的临床应用，直接让人类对抗细菌从小米加步枪时代，进入飞机大炮年代，不仅挽救了上百万人的生命，还把人类平均寿命提高了十年以上。

　　不过，凡事总要讲个但是。因为抗生素大规模的使用，随之而来的耐药性问题也越来越突出。显然，要与耐药菌斗争，我们需要不断升级自己的武器库。

　　与此同时，一个严峻的现实却是，受限于“难度开发大、使用受限并且更新迭代较快”等因素，投入产出比不高的抗生素，逐渐被海内外大药企“抛弃”,阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头早已先后宣布终止抗生素的研发。

　　回到国内来看，根据insight数据库显示，2014年至今，国内获批的抗细菌感染药物创新药只有5款，其中，由国内药企主导的只有2款。

　　直到刚刚过去的12月16日，才迎来第6款——再鼎医药推出的新型抗生素纽再乐。这给患者和医生提供了抗感染治疗新的选择。

　　虽然商业行为无需与道德绑定，但某种程度上，对抗生素产品的重视程度，一方面体现了企业的管线战略布局考虑，另一方面也能体现一家药企的社会责任感。解决日益严重的耐药性问题，具有社会责任感的药企才是真正的关键先生。

　　这，也是新生代创新药企再鼎医药最值得关注的地方。纽再乐只是开始，其在抗感染领域的重视程度不亚于肿瘤。大幕，才刚刚拉开。

　　纽再乐：新一代超级细菌克星

　　纽再乐，是再鼎医药第四款获批的产品。

　　从治疗领域来看，这是一款重磅新型抗生素，因为其不仅疗效、安全性有保障，给药方式还更加灵活。可以说，战斗力十足。

　　先来看疗效和安全性方面。作为一种新型四环素，由于在分子结构方面做了改变，它旨在克服现有四环素的耐药性问题[1]。

　　从临床实验结果来看，纽再乐对一些顽强的耐药菌，具有较好的治疗效果，包括超级细菌——MRSA(耐甲氧西林黄金色葡萄球菌)。

　　根据名为OASIS-1的临床实验，针对MRSA等细菌引起的急性细菌皮肤和皮肤结构感染，纽再乐治疗后评估的应答率高达86.1%[2]。

　　也就是说，经纽再乐治疗后的100个患者中，86个都有效果。这一结果与标准疗法相当，该疾病的标准疗法应答率为83.6%[2]。并且，纽再乐在安全性方面也与标准疗法相当。

　　你也知道，抗生素的耐药性早已成为全球关注的重点卫生问题。有统计显示，抗生素耐药性感染每年给美国医疗系统造成超过200亿美元的损失，另外还增加了350亿美元的社会成本[3]。

　　正因为抗生素耐药问题带来的损失太大，美国特地出台了鼓励医院使用创新型抗生素的措施。2019年8月2日，美国医疗保险和公共医疗补助服务中心公布2020年度住院病人预支付系统的实施方案：

　　对院内抗生素用药报销制度做了重大改变，尤其是对新批准的抗生素给予特别支持，不仅降低了创新型抗生素进入医保的门槛，更提高了赔付比例，从50%提高至75%[5]。

　　这样做无疑是为了改变原来保守治疗概念，即先对症合理使用新型抗生素，以降低耐药菌的耐药性。

　　面对严峻的耐药性问题，国内监管层也在行动，不仅制定了严格的抗生素管理措施，还通过各项专项计划鼓励医药创新、研发新型抗生素。

　　早在2012年，为了遏制抗生素滥用，我国便下达了史上最严的限抗令《抗菌药物临床应用管理办法》；2016年，国家卫生计生委等14部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)》，为的是在各环节加强监管，来应对细菌耐药性带来的风险和挑战[4]。

　　与此同时，“重大新药创制”科技重大专项自2008年实施以来,将治疗“耐药病原菌感染”药物作为支持重点，以加快耐药菌创新药物的开发步伐[4]。纽再乐正是其中一员。2020年1月，再鼎医药宣布，公司申请的“创新抗生素药物ZL-2401(甲苯磺酸奥马环素)的临床研究及获批新药证书和生产批件”获重大专项立项支持。

　　尽管政策支持力度较大，但国内医生在临床层面，依然面临的可能是无新药可用的困境。根据insight数据库显示，2014年至今，国内获批的抗细菌感染药物创新药只有5款。

　　眼下，可以针对细菌耐药问题的纽再乐获批上市，无疑为医生提供了新的选择。

　　再来看给药方式。纽再乐是市场上少有的同时拥有注射剂和口服剂的抗生素，给药更加灵活，这将是其看点之一。

　　医院往往是交叉感染的主要场所，也是耐药菌滋生的主要“工厂”。根据卫健委数据，我国2014年—2019年报告的医院感染现患率为2.3%-2.7%。也就是说，每100起感染中，超过2例为医院途径获得的[6]。

　　这仅是可统计的数据，还不包括血透科感染病例数[6]。所以，医院感染病例的实际数据会更大。早在2006年，国内便专门出台了《医院感染管理办法》规定，对院内感染实施预防与控制措施。

　　在施行层面，一旦住院患者感染得到控制，医生往往会选择让其出院。这不仅是为了帮助患者节省开销，更是为了减少交叉感染的可能。

　　但回家不意味着患者就不需要接受抗生素的治疗。这种情况下，一款兼具注射和口服的新型抗生素，可能会成为医生的首选。因为，这不仅方便了患者后续居家治疗，在不改变用药的情况下，患者的治疗确定性也会更大。

　　在疫情反复的背景下，给药方式更加灵活的抗生素，或可缩短患者住院周期，这对患者、医生无疑都是更好的选择。

　　也难怪，纽再乐在国内的临床研究及获批新药证书和生产获得重大专项立项支持；上市申请也获得了优先评审资格，加速了上市的进程。

　　满足国内患者未满足需求

　　作为一款广谱抗生素，纽再乐获批上市，你我都可能是潜在受益者。

　　所谓广谱，你可以理解为“大范围打击”。常见的细菌其实包括几大类，一般可以分为革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病细菌和厌氧菌、真菌等。　　

　　能打击革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗生素称为"广谱"，比如阿莫西林。而仅对某一类细菌有效的抗生素称为"窄谱"，虽然如今抗生素种类繁多，但大多都是"窄谱"的，比如青霉素、头孢。

　　相对来说，"窄谱"抗生素的使用范围、方式都会受限。而得益于“广谱”的性质，纽再乐可以帮助我们治疗多种细菌引起的不同感染症。其中，不少都是平日常见的疾病。比如，纽再乐此次获批的“社区获得性细菌性肺炎”、“急性细菌性皮肤和皮肤结构感染”适应症就在我们身边。

　　“社区获得性肺炎”离我们就很近，在医院之外场所感染的细菌或病毒性肺炎，统称为社区获得性肺炎[7]。其中，细菌是常见的诱发因素。根据再鼎医药新闻稿，2015年中国社区获得性细菌性肺炎发病人群达1650万例。

　　至于“急性细菌性皮肤和皮肤结构感染”，像伤口感染、皮肤脓肿、丹毒等，由化脓性链球菌及金黄色葡萄球菌等细菌引起的皮肤炎症都包含在内，相信大家也不陌生。

　　如果自身免疫力比较弱，比如患有一些基础疾病如糖尿病、肝硬化的患者，又或者过度劳累、酗酒等情况下造成免疫力下降，“急性细菌性皮肤和皮肤结构感染”就有可能找上门来。包括让不少小姐姐心烦的“痘痘”，有些也是因为细菌感染导致皮肤有炎症。

　　所以，单从定义来看，“社区获得性细菌性肺炎”以及“急性细菌性皮肤和皮肤结构感染”，我们每一个人都可能会中招。

　　与此同时，一个严峻的现实是，由于这两类疾病的诱发因素中，耐药细菌占比不低，导致常见的抗生素已经有点力不从心。

　　以社区性获得性肺炎为例。在国内，引起该疾病的主要凶手肺炎链球菌，对日常常用的抗生素，往往存在较大的耐药性。

　　比如，肺炎链球菌对大环内酯类药物耐药性达63.2%—75.4%；对口服青霉素、二代头孢、注射用青霉素和三代头孢的耐药性同样不低，分别为24.5%-36.5%、39.9%-50.7%、1.9%和13.4%[7]。

　　这种情况下，纽再乐的出现，无疑能够提供治疗新选择。当然，作为一款广谱抗生素，纽再乐的适用范围不仅限于此。

　　目前，再鼎医药的美国合作伙伴Paratek针对纽再乐共开展了30多项临床试验。其中不少适应症，国内需求旺盛。

　　比如非结核分枝杆菌引起的肺病。非结核分枝杆菌肺病是由一组非结核分枝杆菌引起的全身疾病，主要侵犯肺部，且多发于60岁以上的老年人。在我国虽无大样本的流行病学调查资料，但多个省市报告的数据显示，分枝杆菌的分离率呈逐年增高趋势，不得不重视[9]。

　　除此之外，纽再乐针对糖尿病足等常见的老年病及炭疽等罕见疾病，都在开展临床研究。随着数据的不断殷实，纽再乐无疑能够满足更多国内患者的用药需求。

　　肿瘤药之外的再鼎

　　纽再乐的获批上市，或许颠覆了大众对于再鼎医药的认知。这不仅是再鼎医药在抗感染领域首款获批的产品，也是其在抗肿瘤领域之外获批的第一款产品。

　　过去，得益于诸多重磅抗肿瘤产品的布局以及落地，大多数投资者对再鼎医药的认知“局限”在肿瘤创新药领域。如今，是时候重新认识一下它了。

　　实际上，自成立之初，抗感染领域便是再鼎医药肿瘤之外的另一大重点布局领域。在该领域，再鼎医药不仅布局了纽再乐，还有另一款重磅产品舒巴坦固定剂量复方制剂SUL-DUR。

　　这同样是一款针对细菌耐药性问题的抗生素。SUL-DUR可以用于治疗包括碳青霉烯类耐药菌在内的鲍曼不动杆菌引起的感染。

　　目前国内对于SUL-DUR这一类的新型抗生素，同样拥有巨大需求。根据全国细菌耐药监测网2020年度报告，当年国内至少有21.99万人次不动杆菌感染[10]。

　　感染人数规模较大的同时，不动杆菌感染耐药性问题也十分严峻。2020年，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率估计为53.7%，甚至一些省份高达70-80%[10]。

　　要知道，鲍曼不动杆菌是引起导致医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎最常见的病原体之一，危害极大[11]。

　　目前在全球范围内，都非常缺乏针对此类菌株的安全有效的抗生素。而SUL-DUR是首个在前瞻性、对照临床研究中证实对碳青霉烯类耐药不动杆菌有效的研究性药物。

　　10月19日，再鼎医药及合作伙伴Entasis宣布了ATTACK研究—评估SUL-DUR对比多黏菌素在鲍曼不动杆菌感染患者中的安全性和疗效的全球3期注册性临床研究的关键结果。SUL-DUR首次在碳青霉烯类耐药不动杆菌(CRAB)患者人群的28天全因死亡率方面达到统计学意义上的非劣效性结论，且在肾毒性方面的安全性事件具有统计学意义的显著降低。

　　未来如果一旦获批，SUL-DUR能够成为不动杆菌治疗，包括多重耐药感染治疗的重要选择。

　　能够在肿瘤领域之外“开花”，再鼎医药无疑证明了自己“拓圈”的能力。站在更高层面来说，其落子抗感染领域的意义，远不止于此。

　　某种程度上，新型抗生素的研发并非只是商业层面的选择，在耐药性问题日益严重的当下，对抗生素产品的重视程度，更能体现一家药企的社会责任感。

　　但放眼全球，抗感染领域几乎已经成为了传统大药厂的“弃子”，阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头先后宣布终止抗生素的研发。核心原因在于，相比肿瘤药等产品，抗感染药物的投入产出比太低。由于抗感染领域耐药性是永久存在的问题，这会导致两个问题：

　　其一，抗感染药物的使用会受到更多限制，为了避免新药过快产生耐药性，通常在明确耐药细菌感染的情况下才能使用，销售受限；

　　其二，耐药性不可避免，红利期也不会持续太长时间。加上抗感染药物的挖掘已经非常充分，新分子发现困难重重，一款抗感染药物的开发难度，丝毫不亚于肿瘤药物。

　　同样的时间和资金投入，获取的回报却要更小，这种情况下，海内外药厂纷纷转移阵地。

　　从这个角度来说，纽再乐获批及抗感染领域的布局，何尝不是创新药企的担当呢？

　　任何一家公司乃至一个产业，最终实现健康的高质量发展，都需要遵照产业第一性原理，解决最本质的问题。

　　对药企而言，本质是为患者带来更多更好的治疗选择。无论肿瘤还是抗感染领域，再鼎医药投入重兵，都是对第一性原理最好的诠释。