“乙类乙管”后，新一代口服特效药恩赛特韦或成中国抗疫新利器

“乙类乙管”后，保障新冠口服药的充足供应将成为常态化防控中的关键举措之一，因为新冠口服药或许将成为感冒药一般的存在。而实现这一点，价格亲民、安全性良好、供应稳定、容易获得是必要条件，也是未来决定哪款新冠口服药能脱颖而出的关键要素。

近日，国家卫健委公告，自2023年1月8日起，解除新冠的甲类管控，改为实施“乙类乙管”的方案；叫了三年的新冠肺炎，正式改名为“新型冠状病毒感染”。

在第一波疫情当中，尽管大多数人靠着布洛芬、对乙酰基氨酚等退烧药度过了从阳到阴的疗程，但民众的感知和科学证据都无法证明，这些药能有效降低病毒载量，并改善新冠感染的五类主要症状：鼻塞/流涕、喉咙酸痛、咳嗽、发热和疲倦，从而缩短患者“转阴”的时间。

普通感冒药“一药难求”的囤货背后，暴露的其实是民众对于新冠“对症”药物的迫切需求。国家药监局多次表示，要“加快新冠肺炎临床诊疗急需药品的审评审批”。据业内人士透露，包括盐野义的Ensitrelvir（恩赛特韦）和先声的SIM0417在内的多款新冠特效药临近了获批阶段。而对于二级市场的投资者而言，新冠口服药任何一个消息的更新，都将成为最牵引神经的一个板块。

/ 01 /副作用更小，安全性更优 盐野义恩赛特韦或成黑马

除老药新用外，据统计截至11月底全球已有5款新冠口服药获批上市。这些已经通过临床试验验证的新冠口服药主要有3CL蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂（RdRp）两种机制。辉瑞的P药（Paxlovid）和默沙东的M药（Molnupiravir）分别是两种技术流的代表。

在国产新冠药中，RdRp机制的产品进展最快，3CL蛋白酶候选产品处于大面积临床当中。目前已在中国获得附条件批准的新冠口服药有，真实生物的阿兹夫定片（RdRp机制）和辉瑞的P药（3CL蛋白酶机制）。加上11月底在日本获批的新药Ensitrelvir（恩赛特韦，由盐野义研发）以及国产3CL新冠药，也在中国临近获批阶段，将能有效补充市场缺口。那么，这些新冠药究竟孰优孰劣？

受益于先发优势，P药是当前市场上应用最为广泛的新冠口服药，但其“缺陷”也较为明显，包括在适应证人群的覆盖、安全性以及价格上都有改善的空间。这些局限性也给新冠口服药的后来者了留下了想象空间，比如被专家认定为从疗效和安全性综合考虑最优的口服药——恩赛特韦，成为其中的一匹黑马。

首先从适用人群上，P药附条件批准用于伴有重症高风险因素的轻至中度新冠感染者，而恩赛特韦在日本获批的适应证没有类似的限制条件，在患者确诊感染的初期就可投入使用。这意味着恩赛特韦将拥有更广泛的受众群体，尤其在奥密克戎病毒占主导的背景下，轻中症患者比例占了大多数。

“适应证人群小”是P药类新冠药目前的一大遗憾。华创研究表示，目前Paxlovid已获批的适应证人群相对较小，而在更大的适应证中，其III期临床中期分析又未达到症状缓解的主要终点。因而在严格的处方条件下，P药真正意义上适用的人群有限。

其次从疗效上看，“恩赛特韦是第一个同时显示出症状改善和抗病毒作用的口服新冠药物。”盐野义提交的材料中写道。根据盐野义披露的III期临床结果，恩赛特韦在日本、韩国、越南入组的1821名轻症至中症患者中，无论是否接种了疫苗，无论是否有高危因素，5个典型特征症状（鼻塞/流涕、喉咙酸痛、咳嗽、发热和疲倦）均有明显改善，症状消失（167.9小时 vs 192.2 小时，p=0.04），达到了主要终点。同时在次要终点病毒转阴率上也显著优于安慰剂。

P药已获批适应证选择的主要终点是住院率，与安慰剂相比P药将住院或死亡风险降低了89%。在更大的适应证上，Paxlovid还开展了一项II/III期临床（EPIC-SR试验），该临床针对未接种疫苗的成年人以及具有一种或多种进展为重症疾病风险因素的已接种疫苗成年人，主要终点选择了症状缓解。但不幸的是，今年6月该试验由于未能达到统计学显著的症状缓解而宣告失败。

前述研究机构认为，相比于降低住院风险，将症状缓解作为主要终点的临床试验难度较大。一旦能够达到临床症状缓解的终点，就意味着产品优于辉瑞Paxlovid，欧美市场商业化有望大获成功。因此，症状缓解可能成为未来新一代新冠药物III期临床试验的最佳选择。

最后从安全性来看，P药需要使用利托那韦作为增强剂，或存在药物相互作用的风险，而恩赛特韦没有增强剂利托那韦带来的风险，同时依从性将更佳。在FDA的药物事实陈述（Fact sheet）中，关于P药的警示内容还有肝毒性（使用利托那韦的患者曾出现肝转氨酶升高、肝炎、黄疸等症状），HIV-1药物抗药性（导致 HIV-1 产生对 HIV 蛋白酶抑制剂的抵抗性）等。

/ 02 /供应链迅速国产化，保障供应稳定性

“乙类乙管”后，防控的关键举措之一在于保障新冠口服药的充足储备。

于普通民众而言，当下的新冠口服药面临着价格昂贵、难以获得的双重困境。据了解，P药在医院里通过医生处方开药是2980元/盒，使用医保后是2300元。而在一些代购渠道，它被卖到了8000多元/盒。尽管价格如此高昂，P药仍然处于经常性缺货状态，不管是医院还是代购，想要买到P药难度都不小。国产的阿兹夫定价格相对亲民，但也常处于缺货状态。

人们无疑希望更多的新冠口服药的批准来补充这些缺口，无论是进口新药还是国产新药。有接近盐野义的人士称，由于不需要增强剂，独立的口服药恩赛特韦对应的成本和价格都将会更低一些。另一方面，在供应链方面，盐野义表示愿意将从原料到生产全流程在中国实现国产化，这样不仅可以最大程度保障供应，解决因供应链导致的供应不稳定性，而且也能降低成本以提升患者的可及性。

短缺背后还存在一种质疑的声音——关于新冠药的价值几何。多位受访者表示，新冠特效药尤其是小分子药通过抑制病毒粒子内部的 RdRp和3CL蛋白酶发挥作用，对病毒突变不敏感，大多对奥密克戎等多种变体仍具有抑制作用，能成为常态化防控的有力武器。

加上小分子药口服这一便利性，能极大地缓解国内医疗资源压力，业内对其仍寄予厚望，并认为是新冠投资主线上的最后一根稻草。包括高盛在内的多家机构曾预计，在一般情况下，新冠口服药市场规模有望达到150亿美元~200亿美元。最乐观的估算区间甚至高达1800亿元~3000亿元，最为谨慎的估计市场空间也能达到800亿元。

那么究竟谁能从中脱颖而出，获得更多的市场份额呢？多位受访者对E药经理人表示，未来新冠口服药的竞争，首要还是看疗效。在疗效相当的情况下，则比拼适应证覆盖人群、商业化、渠道和药物本身的性价比等诸多要素。当然新冠病毒的变异也会影响销售预期。

以适应证覆盖人群这一因素来分析，随着新冠病毒的进化，主流毒株已从“高毒性、相对较低传染性”的原始株型进化为“低毒性、但传染性极强”的奥密克戎。根据病毒进化理论，病毒长期的进化方向是毒性降低，传染性增强，以保证宿主能够传染更多的人群。

“奥密克戎的变异带来了对人体的免疫逃逸现象，所以传染性很强，最新的毒株R0系数可以达到22，也就是一个人可以传22个人。目前中国主要流行的BA.4、BA.5和BF.7等传播很快，这种情况下，再强的防控也很难完全切断其传播链。”钟南山说。

综上来看，能够较快速降低传染性、安全性更佳的恩赛特韦或许有望脱颖而出，进一步成为国内新冠口服药中的“潜力股”。接下来的问题是，谁会来负责这款潜力新冠药的商业化落地？因为这一目标对象将相当程度上影响着小分子新冠药的市场格局。

回顾百年流感史，真正终结流感的手段其实是“流感疫苗+口服特效药”的防治组合。新冠大流行三年，我们经历了从“新冠肺炎”到“新冠感染”的历程，而我们的新冠药物开发也经历了从无到有、从有到优的两个阶段，在众多医药人的努力下，新冠口服药终将成为民众触手可及的药物，医药行业的冬天也终将过去，春天必将到来。我们感谢所有医药人的付出！